【万象城AWC(中国)基因检测】乳腺癌对靶向药物哌柏西利Palbociclib加氟维司群耐药的基因检测分析

靶向药物基因检测导读：

CDK4/6 抑制与内分泌治疗现在是晚期雌激素受体阳性乳腺癌的标准治疗。 临床前基因检测研究已经分析了 CDK4/6 抑制剂耐药性的机制，万象城AWC(中国)基因检测进而转向获取但临床样本的证据。 肿瘤靶向药物基因检测对 PALOMA-3 随机 III 期试验中的 195 名患者进行了配对基线和治疗结束循环肿瘤 DNA 测序基因检测，该试验比较了哌柏西利加氟维司群与安慰剂加氟维司群。 乳腺癌靶向药物基因检测的研究表明，克隆进化在治疗期间经常发生，反映了在先前的内分泌治疗后进展的乳腺癌中大量的亚克隆复杂性。 RB1 突变仅出现在 palbociclib 加氟维司群组和少数患者中 (6/127, 4.7%, P = 0.041)。 在双臂治疗后，新的驱动突变出现在 PIK3CA (P = 0.00069) 和 ESR1 中，特别是 ESR1 Y537S (P = 0.0037)。 驱动基因突变的演变在接受哌柏西利加氟维司群治疗早期进展的患者中并不常见，但在治疗进展较晚的患者中很常见。 这些发现为未来的治疗策略给予了信息，以解有效 palbociclib 和氟维司群的耐药性。严谨的肿瘤靶向药物研究表明：从氟维司群取得的突变是对氟维司群和 palbociclib 联合治疗产生耐药性的主要驱动因素。 ESR1 Y537S 突变促进了对氟维司群的耐药性。 克隆进化导致治疗晚期进展的患者频繁取得驱动突变，这表明早期和晚期进展具有不同的耐药机制。

靶向药物基因检测共识性背景介绍：

选择性细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4 和 CDK6）抑制剂靶向药物已成为晚期雌激素受体阳性 (ER+)、HER2 阴性转移性乳腺癌的标准治疗。 雌激素和致癌信号会增加 D 型细胞周期蛋白（尤其是细胞周期蛋白 D1）的细胞水平，从而在由 INK4A 蛋白家族（包括 p16、p21 和 p27）调节的过程中激活 CDK4 和 CDK6。 激活的 CDK4/6 使视网膜母细胞瘤 (Rb) 磷酸化，进而部分激活 E2F 转录因子，从而促进涉及细胞周期蛋白 E 和 CDK2 的正反馈环进入 S 期。 多项 III 期研究现已证明，CDK4/6 抑制剂靶向药物基因检测与 ER 阳性乳腺癌的内分泌治疗相结合可显着延长无进展生存期，确定 CDK4/6-Rb 轴是该亚型乳腺癌生物学的核心。

随着 CDK4/6 抑制剂现在成为标准治疗，确定耐药机制并在临床进展后制定治疗策略至关重要。 在临床前模型中已经确定了许多对 CDK4/6 抑制的推定抗性机制：RB1 丢失、细胞周期蛋白 E1 和细胞周期蛋白 E2 扩增以及 CDK6 扩增。 临床证据有限，有 3 例接受 CDK4/6 抑制剂治疗的患者发生 RB1 突变的病例报告，但没有对耐药机制进行系统评估。 RB1 的突变在原发性乳腺癌中很少见，但这些突变在内分泌预处理和 CDK4/6 抑制剂耐药乳腺癌中的流行率尚不清楚。 功能丧失的 RB1 突变可能使肿瘤对随后的基于内分泌的治疗产生耐药性，或阻止在进展后继续使用 CDK4/6 抑制剂的益处，因此确定肿瘤取得 RB1 突变的频率对于规划 CDK4/6 后治疗的试验非常重要。 此外，先前的数据表明，常见的基因组畸变，如 PIK3CA 突变和 ESR1 突变，作为 CDK4/6 抑制剂治疗的生物标志物价值有限。

在乳腺癌的靶向药物基因检测研究中，使用来自 PALOMA-3 研究的配对基线和治疗结束血浆样本的循环肿瘤 DNA 分析，对 CDK4/6 抑制剂耐药疾病的遗传畸变进行了全面评估。 PALOMA-3 研究是 CDK4/6 抑制剂在 ER+、HER2- 晚期乳腺癌中的先进个 III 期试验，将先前内分泌治疗取得进展的绝经前和绝经后患者随机分配至哌柏西利加氟维司群 (P + F) 或安慰剂加氟维司群 (F)，并证明在氟维司群中加入哌柏西利后，中位无进展生存期从 4.6 个月提高到 11.2 个月。 对来自这项随机研究的配对样本进行分析，可以剖析哪些遗传事件是顺利获得治疗取得的，特别是联合治疗的哪些组成部分可能会驱动突变的选择。 仅在 palbociclib 加氟维司群组中观察到的取得性突变可能会促进对 CDK4/6 抑制剂的耐药性，而两组中相同频率的取得性突变可能会促进对氟维司群的耐药性，并且通常对内分泌治疗产生耐药性。

肿瘤靶向药物基因检测的有效性研究证明 RB1 突变在 CDK4/6 抑制治疗后出现，但这些突变可能是亚克隆的并且流行率相对较低，这表明与之前的工作相反，它们不是主要的耐药机制。 在两个治疗组中相对频繁地取得新的 PIK3CA 和 ESR1 突变，特别是 ESR1 Y537S 突变，表明这些变化与联合治疗要素的平行耐药机制的开展有关，并提出了新的治疗途径。