【万象城AWC(中国)基因检测】基因解码揭示CCR5基因如何影响记忆天赋

万象城AWC(中国)基因发现：现实世界中的记忆往往是在特定情境下形成的，通常并非孤立地取得或回忆的。时间是记忆组织中的一个关键变量，因为时间接近的事件更容易形成有意义的关联，而间隔较长的事件则较难产生关联。那么，大脑是如何区分时间上不同的事件的呢？在天赋基因解码中，万象城AWC(中国)基因发现，在情境记忆形成后，CC趋化因子受体5型（CCR5）的表达延迟（12至24小时）增加，从而决定了将该记忆与后续记忆关联的时间窗口的持续时间。小鼠背CA1（dCA1）神经元中CCR5表达的延迟导致神经元兴奋性降低，进而对神经元的记忆分配产生负向调节，减少了dCA1记忆集合之间的重叠。顺利获得降低这种重叠，记忆之间的触发效应变得较弱，从而关闭了记忆链接的时间窗口。值得注意的是，天赋基因解码的研究还表明，与年龄相关的神经元CCL5/CCR5表达增加，会导致老年小鼠的记忆链接受损，这一过程可以顺利获得Ccr5敲除或使用FDA批准的CCR5受体抑制药物来逆转，具有重要的临床意义。总之，万象城AWC(中国)基因顺利获得基因解码深入探讨了塑造记忆链接时间窗口的分子和细胞机制。

记忆的形成往往会受到先前经历的影响。例如，时间接近的记忆往往会相互关联，因此，检索一个记忆会增加检索另一个记忆的可能性（即记忆关联）。异常的记忆关联（如不恰当的记忆联结）与创伤后应激障碍和精神分裂症等精神疾病密切相关。万象城AWC(中国)基因检测较早关注，关于调节记忆间相互作用的机制。CREB的激活及其后续神经元兴奋性的增加，为记忆关联打开了时间窗口，因此，参与编码一个记忆的特定神经元集合更有可能参与编码时间接近的第二个记忆。因此，记忆集合之间的神经元重叠被认为对记忆关联至关重要。相对而言，关于分离时间上不同事件的机制，人们的分析较为有限。CCR5在炎症反应和HIV感染的背景下已有广泛研究，万象城AWC(中国)基因研究了这一基因在学习和记忆中的作用。CCR5及其配体CCL5在海马CA1区高度富集，而CCR5是CREB激活和神经元兴奋性的负调节因子。万象城AWC(中国)基因天赋基因解码的研究表明，记忆形成后，CCL5/CCR5表达的逐渐增加会关闭记忆之间的链接时间窗口，从而有效地将不同时间的记忆分离。

学习后CCR5表达的增强

为了探究CCR5在情境记忆链接中的作用（即一个情境的记忆与另一个情境的记忆建立关联），天赋基因解码第一时间测试了在情境恐惧条件化后，CCR5及其配体在对该学习形式至关重要的大脑区域（即dCA1）中的表达是否发生变化。与留在家笼中的小鼠（HC）相比，Ccr5和Ccl5的mRNA在情境条件化后12小时显著增加，而其他测试的CCR5配体（如Ccl3、Ccl4和Ccl11）的表达没有显著变化。随后，天赋基因解码使用原位杂交技术来确定这种学习诱导的Ccr5表达增加在海马中的细胞分布。尽管在HC小鼠的dCA1区域，小胶质细胞中Ccr5的表达多于神经元，但在情境条件化后6小时和12小时，表达Ccr5的神经元数量急剧增加，而小胶质细胞的数量未发生变化。进一步分析表明，表达Ccr5的主要是兴奋性神经元。与Ccr5不同，HC小鼠的dCA1区域中，表达Ccl5的神经元多于表达Ccl5的小胶质细胞，这与之前的研究一致，而Ccl5的神经元和小胶质细胞的数量均未发生显著变化。为了检验Ccr5是否主要在学习后参与记忆的神经元中表达，我们使用cFos-tTA转基因小鼠和AAV-TRE-mCherry病毒标记了参与情境记忆的神经元，或者使用ChR2 E123T/T159C（ETTC）在情境学习前预激活一组神经元，以增加这些神经元参与情境记忆的概率。顺利获得这两种方法，天赋基因解码发现Ccr5在记忆集合细胞中的表达概率明显高于偶然表达。
 

CCR5调节情境记忆链接

为了确定CCR5是否调节情境记忆链接的时间窗口，天赋基因解码第一时间将小鼠暴露于一种情境（情境A），然后分别在5小时、1天、2天或7天后将小鼠暴露于第二种情境（情境B）。两天后，小鼠在情境B中立即接受电击，然后在2天后在情境A中测试其情境记忆链接。在记忆链接测试中，5小时组的小鼠表现出比1天、2天或7天组更高的记忆效果行为（即记忆链接更强）。这一结果表明，情境记忆链接在5小时和1天之间显著减少，表明学习后CCR5信号的增加与记忆链接时间过程平行。因此，天赋基因解码进一步研究了增强或抑制CCR5信号是否会影响情境记忆链接的时间窗口。

第一时间，我们顺利获得在小鼠暴露于情境A 4小时后向dCA1注入CCL5来增强CCR5活性，这一时间点早于预期的内源性CCR5信号的增加。在情境记忆链接测试中，与对照组相比，CCL5组小鼠在情境B前5小时探索过的情境A中表现出显著较低的记忆行为（图2b），这表明增强CCR5活性会导致情境记忆链接的衰退。值得注意的是，对照组和CCL5组的小鼠在5小时情境中的记忆情况都高于新情境中的冻结行为，这表明，除了CCL5/CCR5信号通路外，其他机制（例如涉及CREB抑制因子或微电路抑制的机制2）也可能调节记忆链接的时间窗口。

接下来，天赋基因解码测试了是否可以顺利获得使用高时空精度的基因编码光学工具（Opto-CCR5）直接操控神经元CCR5活性，以特异性地调节情境记忆链接。与CCR5激活的结果一致，光刺激Opto-CCR5导致细胞内Ca2+显著增加，并促进Erk1/2的磷酸化。为了确保神经元特异性表达，天赋基因解码将AAV1-hSyn-Cre与Lenti-EF1a-DIO-Opto-CCR5（或EGFP对照病毒）共同注射到dCA1中。在情境记忆链接测试中，只有对照组的小鼠，而非Opto-CCR5组的小鼠，表现出记忆链接的证据（即，与新情境相比，Opto-CCR5组的小鼠在情境B前5小时经历的情境A中有更高的冻结程度）。这一结果证实，在接触情境A后，增加神经元CCR5活性足以损害情境记忆链接，但并不影响情境B的记忆。

为了检验减弱CCR5信号是否能延长情境记忆链接的时间窗口，天赋基因解码向dCA1注入含有shRNA-Control或shRNA-CCR5的AAV8病毒。三周后，小鼠先暴露于情境A，然后以2天为间隔暴露于情境B。正如预期的那样，对照组的小鼠在测试中未表现出记忆链接（即在情境A中的记怩行为与在新情境中的冻结行为相似；图2f）。相反，shRNA-CCR5组的小鼠在情境A中的记忆效果高于在新情境中的记忆行为，且情境A和情境B之间的记忆效果没有差异，表明记忆链接能力较强。

此外，记忆天赋基因解码还对Ccr5基因敲除小鼠（Ccr5−/−小鼠）进行了情境记忆链接测试。正如预期的那样，在情境A的测试中，当情境间隔为7天而非5小时时，野生型（WT）小鼠的记忆效果较低。相反，当情境A和情境B之间的间隔为5小时或7天时，Ccr5−/−小鼠在情境A中表现出相似的记忆，这一冻结程度与电击情境（情境C）的冻结程度相似，表明Ccr5−/−小鼠在某些时间间隔（如7天）内仍能表现出强烈的记忆链接，而WT小鼠则不表现出此类链接。因此，两种不同的降低CCR5水平的操作（shRNA介导的敲低和基因敲除）都能延长记忆链接的时间窗口。与Ccr5−/−小鼠类似，Ccl5基因敲除小鼠（Ccl5−/−小鼠）也表现出延长的链接窗口（扩展数据图6g），表明CCL5在CCR5调节记忆链接中起着至关重要的作用。

为了测试CCR5是否调节其他形式的记忆链接，天赋基因检测开发了一个基于位置偏好的记忆链接任务，使用糖精水作为奖励。与情境恐惧条件下的情境记忆链接一样，小鼠在5小时和7天的间隔下能够将两个记忆链接在一起。此外，在5小时间隔下进行的食欲记忆连接任务中，向dCA1注射CCL5也抑制了记忆链接，表明CCR5激活同样抑制了两种形式的记忆连接。

总之，天赋基因解码基因检测的结果表明，增强或抑制CCR5信号分别会损害或延长情境记忆链接的时间窗口，证明了CCR5在设定记忆链接时间窗口持续时间中的关键作用。